La storia della talidomide

C13H10N2O4

Talidomide cosa è?       

La talidomide è un derivato dell’acido glutamminico costituito da una miscela racemica che, a pH fisiologico, è presente con 2 isomeri: quello R, responsabile delle proprietà sedative, e quello S, responsabile delle proprietà immunomodulatorie e “teratogene”. ( T.Erikkson, S. Bjorkman, P.Houglund 2001)

Prodotto in forma di racemo, veniva prodotto e venduto dalle aziende farmaceutiche in varie concentrazioni e sotto diversi nomi commerciali, con indicazione di farmaco destinato alla cura di svariate patologie: come ansiolitico ma anche come antiemetico da destinare alle donne in gravidanza. La talidomide nelle sue numerose “vesti” era proposta come farmaco sicuro, innocuo ed economico.

La Chemie Grünenthal torna alla carica con talidomide, ma con un’altra indicazione: sedativo e anti-emetico. Tutto inizia nel 1953, quando l’azienda farmaceutica tedesca Chemie Grünenthal brevetta la molecola (RS)-2-(2,6-diossopiperidin-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-dione (formula chimica C₁₃H₁₀NO), battezzata talidomide, che in combinazione con altre molecole viene testata per il trattamento dei sintomi influenzali. Il test però non ha successo e il farmaco viene ritirato dal mercato. Nel 1954 il chimico tedesco Wilhelm Kunz sinteizza un nuovo composto chimico che chiama inizialmente composto K17.

Storia dimensione del problema e marketing talidomide.

E’  stata venduta in un farmaco chiamato Grippex, che conteneva il chinino talidomide, la vitamina C, fenacetina, e aspirina. E’ stato commercializzato,  per il trattamento delle infezioni respiratorie ad Amburgo nel novembre del 1956.

Il 1 ottobre del 1957 talidomide è stato rilanciato sul mercato come sedativo con il nome di  “ Contergan”, venduto come un come farmaco innocuo e sicuro commercializzato come farmaco da banco in Germania,  e  l'anno successivo ed è stato ampiamente prescritto in Europa, Australia, Asia, Africa e America.

Nel 1957 la Chemie Grünenthal, la casa farmaceutica tedesca che deteneva il brevetto, sulla scorta delle entusiasmanti proprietà del farmaco decise di attuare una campagna marketing senza eguali: il talidomide venne pubblicizzato da una cinquantina di autorevoli riviste scientifiche, la scheda descrittiva delle sue proprietà farmacologiche venne distribuita capillarmente a 250.000 medici e venne effettuata una campagna pubblicitaria nella quale si sottolineava la completa sicurezza del farmaco, talmente sicuro che se ne consigliava l'uso ai bambini e alle persone sottoposte a stress emozionali.

La campagna di marketing fu così efficace che le vendite subirono un incremento elevatissimo e il talidomide conquistò in breve il mercato dei "sedativi" garantendo alla Chemie Grünenthal di superare di 5 volte le vendite dei suoi principali competitors.

Venne così distribuito e venduto in 46 paesi (con nomi commerciali diversi: Distaval nel Regno Unito e in Australia, Isomin in Giappone, Contergan in Germania, e Softenon in Europa e molti altri), quale farmaco  efficace e sicuro.

Nel 1959 alcuni studi europei evidenziarono i possibili effetti neuropatologici correlati all'uso di talidomide, nello stesso anno la Dottoressa Frances Kelsey, farmacologa in servizio presso il Food and Drug Administration (FDA) responsabile per la sicurezza dei farmaci, sulla base di quei primi studi e nonostante le pressioni della casa farmaceutica dinniegò la licenza di commercializzazione del farmaco negli USA.

Questo fu il primo campanello di allarme e anche il primo effetto collaterale individuato nel farmaco, nonostante questo la campagna di marketing proseguì a ritmi sostenuti, e per placare i dubbi di ricercatori e scienziati la Chemie Grünenthal commissionò uno studio ai suoi collaboratori Kunz e Blasiu, che con ricerche malcondotte e scarsamente dettagliate non evidenziarono effetti collaterali degni di nota.

Inutile sottolineare che la Chemie Grünenthal, non analizzò tutti i possibili effetti collaterali, nonostante già a partire dagli anni 50 un'illustre embriopatologo, il Dr. Willis allertasse nei suoi scritti sull'impiego di farmaci in gravidanza e ponesse in evidenza la correlazione tra l'uso di alcuni farmaci durante la gravidanza e possibili danni sull'embrione. Il "principio di precauzione" invocato da Willis fu completamente disatteso.

Intanto nel 1960 per la prima volta venne documentata la registrazione di due casi clinici con difetti congeniti agli arti, i due casi furono presentati al congresso Pediatrico Nazionale in Germania che si tenne nel 1961. Fu in quella sede che il prof. Lenz suggerì che tali malformazioni erano ascrivibili all'uso di talidomide in gravidanza ed inizio i suoi studi. (Lenz W. 1961)

Nel 1961, in  due rapporti indipendenti, uno del Dr. Lenz un pediatra   che documentò i casi in Germania e l'altro del Dr. McBride in Australia, trassero analoghe conclusioni confermando che l'assunzione di talidomide in gravidanza, commercializzato come farmaco antiemetico efficace per la cura del morning

sickness (nausea mattutina in gravidanza),  gli studi osservarono che era la causa delle molteplici anomalie congenite nei nuovi nati malformati.

Nel maggio 1961 la Chemie Grünenthal modificò le scritte sulla confezione del farmaco introducendo tra i possibili effetti collaterali, in caso di uso prolungato, l'insorgenza di neuropatie.

Nel novembre del 1961, la talidomide venne  ritirata dal mercato tedesco e da allora il numero di nascite con anomalie congenite diminuì drasticamente anche se in alcuni paesi, purtroppo per scarsa informazione e/o per dolo, le scorte di farmaco furono vendute ancora per alcuni anni, nonostante gli annunci ed i ritiri da parte delle Autorità Sanitarie.

Le intuizioni della Dr. Kelsey vennero così tristemente confermate e lei, premiata nel 1962 dal Presidente John F. Kennedy per il merito di avere evitato che la tragedia del talidomide si potesse verificare negli Stati Uniti, anche se a un gruppo esiguo di medici nonostante non era approvato dalla FDA lo utilizzò ugualmente. La farmacologa ricoprì da allora un ruolo strategico nella definizione di emendamenti di legge e nella nascita della riforma sui farmaci.

In alcuni paesi, ad esempio , Belgio, Brasile, Canada, Italia e Giappone, la talidomide ha continuato ad essere venduto per alcuni mesi dopo il ritiro dalla Germania.

In Italia, a seguito dei devastanti effetti della somministrazione di talidomide in gravidanza lo stesso fu ritirato dal mercato con "colpevole  ritardo" alla fine del  1962, in realtà non fu ritirato dal mercato come prevedevano le leggi in vigore per i farmaci pericolosi, il Consiglio Superiore di Sanità si limitò a revocare  le licenze di  produzione e vendita dei prodotti contenenti talidomide.

La questione talidomide rese necessario un programma di farmacovigilanza  avviato alla fine degli anni 60 ma  solo nel 1987 nel Decreto Legge 443/87 (art 9.1) furono definite le prime disposizioni in materia di farmacovigilanza.

Si dovranno però attendere i Decreti Ministeriali del 2003 e del 2006 per vedere emanata e perfezionata la normativa in materia e costituito il Sistema Italiano di Farmacovigilanza.

In Europa, il 26 gennaio 1965 fu emanata la prima direttiva che normava le modalità e gli adempimenti delle case farmaceutiche e degli Stati Membri prima dell'immissione sul mercato di qualsiasi farmaco (Dir 65/65/EEC1), successivamente con il Regolamento EU 726/2004 vengono definite procedure per l'autorizzazione e la supervisione dei farmaci ed istituita l'European Medicine Agency (EMA). Nel 2010 vengono emanate una nuova direttiva Dir/2010/84 ed un nuovo Regolamento EU 1235/2010 che introducono ulteriori adempimenti di controllo per la riduzione dei rischi. La  talidomide diventa dopo questa drammatica vicenda il simbolo stesso della teratogenicità, ma per fortuna l’emergenza sembra passata.

Nel 2009 però nuovi fatti vengono alla luce, regalando alla storia un alone ancora più inquietante. Martin Johnson, direttore del “Thalidomide Trust”, scopre che in realtà la molecola sarebbe stata sviluppata da un team di scienziati del Terzo Reich guidato da Otto Ambros come antidoto al gas Sarin e sperimentata sui prigionieri dei campi di concentramento nazisti. Johnson dichiara ai media che la sintesi di talidomide è in fondo “l’ultimo crimine di guerra nazista” (da qui il titolo del film diretto da David Morris e Jacqui Morris). (Coombes R.)

"E 'ora appare sempre più probabile che la talidomide è stato l'ultimo crimine di guerra dei nazisti", ha detto Martin Johnson, direttore del “Thalidomiders Trust” inglese e autore di uno dei documenti. Tra le nuove prove presentate da Johnson è un documento interno prova che Grünenthal ha acquistato il nome commerciale di talidomide (Contergan) da Rhône-Poulenc, una società francese controllata dai nazisti durante la seconda guerra mondiale. Johnson osserva che Rhône-Poulenc registrò 14 farmaci chimicamente simili dopo il 1942 che termina con il suffisso unico "-ergan", e che la talidomide cade facilmente in quella categoria. "Non solo è il nome tipico dei marchi Rhône-Poulenc del 1940. Ma l'azione della talidomide appartiene anche tra questa gamma di prodotti", si legge nella relazione, Johnson osserva inoltre che 1954 il brevetto di Grünenthal sul farmaco implicava che la sperimentazione umana fosse già stata effettuata, ma non è stata fornita nessuna documentazione con tali prove "I brevetti suggeriscono che talidomide fosse probabilmente uno di na serie di prodotti sviluppati in [laboratorio chimico] Dyhernfurth o Auschwitz-Monowitz sotto la guida di Otto Ambros nel corso della ricerca gas nervino."

Questa affermazione è supportata da prove riportate alla luce dall' argentino Carlos De Napoli, storico, ricercatore ed autore di diversi libri sul nazismo. De Napoli ha scoperto una nota 1944 da un dirigente IG Farben al medico personale di Hitler, fa riferimento allo sviluppo di una sostanza chimica con la stessa formula come talidomide.

"Non c'è assolutamente alcun dubbio dello sviluppo nazista e la sperimentazione con talidomide nella guerra mondiale due campi", ha detto De Napoli.

Nel libro “Formula di eterna giovinezza” e di altri esperimenti nazisti ricercatore Carlos De Napoli History Channel presenta una serie di teorie cospirative e speculazioni sui nazisti. (DeNapoli C. 2009)

La Grünenthal ha dichiarato nel processo di Aquisgrana  “Per quanto possiamo saperne, non ci fu alcuna collaborazione fra la Grünenthal e la Rhône-Poulenc per lo sviluppo del Contergan/talidomide. Il talidomide è stato elaborato da tre dipendenti della Grünenthal, e la Grünenthal è indicata come la sola inventrice sul brevetto.

Wilhelm Kunz chimico farmaceutico della società della Germania  occidentale Chemie Grünenthal riesaminato il composto e ha scoperto che il talidomide ha lavorato come un aiuto di sonno senza effetti collaterali apparenti o dose massima.

Nel 1956 Kunz e collaboratori alla Grünenthal effettuarono dei test sulla talidomide in animali non gravidi, con risultati negativi; lo studio era di bassissima qualità. Anche altri paesi, come l’Inghilterra e la Svizzera, dopo aver acquistato la licenza provarono l’innocuità assoluta del farmaco sugli animali.

La talidomide non era mai stata sperimentata su animali in stato di gravidanza prima che venisse approvato il suo impiego nelle donne incinte.

La Grünenthal aveva bisogno di pubblicità - buona pubblicità - e fece di tutto per procurarsela: 50 annunci sui maggiori giornali, 200000 lettere a medici di tutto il mondo e 50000 volantini a farmacisti. Alla fine del primo anno venivano vendute 90000 confezioni di Contergan ogni mese.

Le lettere spedite ai medici avevano un ruolo fondamentale. Insieme ad esse i dottori ricevevano campioni gratuiti affinché potessero prima utilizzarli sui propri pazienti (che diventavano cavie a loro insaputa) e poi scrivere relazioni sui risultati ottenuti

Una forma liquida era disponibile per i bambini, e alcuni composti furono venduti senza prescrizioni.

Le donne trattate con talidomide davano alla luce neonati con gravi alterazioni congenite dello sviluppo degli arti, ovvero amelia, (assenza degli arti) o vari gradi di focomelia (riduzione delle ossa lunghe degli arti), generalmente più a carico degli arti superiori che quelli inferiori.

In Germania nel 1957 si ebbero i primi casi di teratogenicità della talidomide, non rilevati al momento ma riscoperti a posteriori dopo il 1961 ed oggi possiamo dire anche in altre parti del mondo.

In realtà dalle indagini effettuate e dalle testimonianze del processo di Aquisgrana  sappiamo che la Grunenthal fosse a conoscenza degli effetti collaterali della talidomide e che non avesse voluto sospendere la produzione garantendosi la continuità della distribuzione del farmaco attenzionato e dei relativi profitti.( L'Unità 26 maggio 68, Processo Aquisuisgrana).

Herman Wirtz capo e fondatore della Grunenthal, ha sempre tenuto le fila e diretto il programma di produzione della società sin dall’inizio, quando ancora produceva detersivi. A lui giunsero segnalazioni, denunce e prove di tossicità del farmaco. Era al corrente delle campagne pubblicitarie condotte dalla ditta che si basavano tutte sul fatto che la talidomide era innocua e continuò a dare le direttive in questo senso anche quando la verità cominciò a diventare eclatante.

In un rapporto curato nell’aprile del 1961 dal  responsabile dei rapporti con i medici ed i farmacisti Gunther Sievers in un convegno di medici di Doussendorf e  dopo che la  la pericolosità del Contergan era stata denunciata: “ E’ indispensabile chiedere la collaborazione dei medici perché ci sostengano”. La parola d’ordine: “bisogna riuscire ad ogni costo!”. Quando un medico, il dr. Frenkel, inviò ad una rivista specializzata uno studio sulla pericolosità del farmaco, riuscì ad ottenere che l’editoriale della rivista non facesse pubblicare l’articolo: “Grazie ai buoni rapporti con  dell’editore Matis siamo riusciti ad evitare che lo studio di Frankel fosse pubblicato”  si legge in un rapporto confidenziale alla direzione. Rispondeva ai questi che i medici gli sottoponevano rassicurandoli sulla sicurezza del farmaco, pur sapendo di non aver affatto le prove. (L'Unità 26 maggio 68 Processo Aquisgrana)

In sostanza, confermarono quanto scrisse su Lancet (1-9-1962) il dott. Raymond Green collaboratore della casa farmaceutica incriminata: «Dobbiamo riconoscere che anche le prove più rigorose sugli animali per stabilire l'effetto d'un nuovo farmaco non possono darci che scarse informazioni circa il suo effetto sull'uomo. Senza alcun dubbio il Talidomide era stato sottoposto alle prove più complete. Io stesso ho partecipato a esperimenti intesi ad accertare il rischio di un eventuale effetto gozzigeno (la facoltà di produrre il gozzo — N.d.A.) sull'uomo, poiché perfino un rischio così improbabile era stato contemplato dal produttore inglese... Non esistono farmaci benefici che non possono causare danni. La sperimentazione animale non può eliminare questo rischio e può impedire l'uso di ottime sostanze. Noi dobbiamo accettare certi rischi oppure — meglio ancora — fare a meno di farmaci».  (Green.R.1962)

Hans Werner, fu assunto come consulente medico dell’ufficio legale nel 1957 con il preciso incarico di curare il settore “talidomide”. Nel 1961 quando arrivarono i primi massicci rapporti di protesta non li nascose al direttore della ditta: “ma noi-concluse-riteniamo tali dubbi assolutamente non plausibili”.

Fu uno dei primi ad essere avvertito dei danni che il farmaco arrecava ai nascituri; le considerò “chiacchere criminali”.

Quando i funzionari del Ministero della Sanità lo invitarono a ritirare il Contergan dal mercato oppose un netto rifiuto. Il suo motto era “la ditta prima di tutto, che abbia ragione o torto”.(L'Unità 26 maggio 68 Processo Aquisgrana)

Vari anni dopo, i produttori pagarono un forte indennizzo ai genitori delle piccole vittime, poiché dopo tutto avevano causato la tragedia, pure essendo stati assolti in sede penale. Ma se non fosse stata ritenuta attendibile la sperimentazione preventiva sugli animali da parte delle autorità sanitarie, il Talidomide sarebbe stato provato clinicamente, con tutte le cautele del caso, su pochi individui, come si faceva in passato, e poche sarebbero state le vittime. Quindi non solo la tragedia stessa, ma anche l'ampiezza di questa era dovuta unicamente alla presunzione che la sperimentazione animale avrebbe dovuto dare prove, anche qui la sorte per le tante vittime non è stata favorevole, le sperimentazioni anche se malfatte furono effettuate sui ratti la cui placenta funge da barriera protettiva al passaggio della talidomide.

La 'sindrome da talidomide'  ha innescato una risposta in tutto il mondo. sistemi di monitoraggio per la sicurezza sono stati istituiti per evitare che  questa tragedie  si ripetano.

"Dall'altra parte del mondo, in Australia, un'altra storia cominciava a svilupparsi. Il 18 agosto, 1960, Walter Hodgetts, anziano rappresentante per la vendita  vendita New South Wales per Distillers Co. Biochemicals (Australia) Ltd., si è incontrato con il Dr. John Newlinds, il  sovrintendente medico presso l'ospedale delle donne, Crown Street a  Sydney. Lui convinse  l'ospedale di provare Distaval (talidomide), un sonnifero che era già presente sul mercato in Gran Bretagna da  due anni. Hodgetts lasciò  una bottiglia di compresse Distaval, che a sua volta ha inviato alla farmacia dell'ospedale. Durante il suo giro di vendita, Walter Hodgetts ha visitato il dottor William McBride, che gestiva una delle più grandi cliniche  di ostetricia in Australia. McBride ha accettato di provare Distaval come sedativo per i suoi pazienti, poco sapendo come questo incontro avrebbe potuto alterare  il corso della sua vita, nel bene e nel male.
Due settimane più tardi, una donna venne al pronto soccorso Crown Street Hospital era diversi giorni che aveva il vomito e non c’era niente che potesse fermarlo,  era incinta di due mesi, e lo sforzo fisico del vomito era così grave che minacciava di provocare un aborto spontaneo.. Dal momento che tutti gli altri farmaci avevano  fallito, il dottor McBride decise  di provare il nuovo farmaco, e  al paziente  smisero le nausee dovute alla gravidanza. McBride  ne fu colpito. La medicina sembrava essere molto promettente per i pazienti in ostetricia, e che il foglietto illustrativo dichiarava  che era perfettamente sicuro, anche durante la gravidanza. Quindi, McBride ha cominciato a prescrivere Distaval per i pazienti che si lamentavano delle nausee mattutine,  nervosismo, ed  insonnia. (Brynner R. Trend S. 2001)

Prime  dichiarazioni di teratogenità della Talidomide.

 In Germania i primi casi di focomelia furono discussi durante un convegno di pediatri tedeschi nel 1960 il Dr.  Widikund Lenz (4) ipotizzò per primo in quella sede una correlazione con l'assunzione di talidomide in gravidanza.

Poi alla fine del 1961, i medi in Germania ed Australia, fecero un collegamento e pubblicarono i loro risultati, L’America non era ancora pienamente consapevole, subito dopo il capodanno del 1962, Taussing di Hopkins ebbe una visita da un ex studente, da allora medico in Germania. Durante la cena a casa sua, le disse dell’ epidemia di mostruosità infantili in Europa.  Taussing volato in Germania ed in Inghilterra, nel giro per gli ospedali per esaminare e fotografare i neonati. In seguito ha scritto un articolo ampliamente pubblicizzato si Scientific American: “ Un terzo che sono talmente deformati che muoiono possono essere considerati i più forunati”

Nel 1961  i dottori McBride e il Dr. Lenz resero pubblici i primi casi di anormalità fetali collegabili alla talidomide, riprendendo tra l'altro i dati dimenticati del 1957; in tutto vennero riportati 1500 casi dal 1957 al 1961. Sempre nel 1961 McBride sperimentò il farmaco su animali da laboratorio gravidi confermando gli effetti teratogeni.

Il Talidomide fu ritirato dalla vendita al pubblico della Germania Occidentale, della Svezia e della Gran Bretagna tra l'ultima decade di novembre e la prima di dicembre del 1961.

Nel Regno Unito la Distillers Company commercializzato come Distaval ed anche questo era promosso per la sua sicurezza.

Dr.Frances Kelsey negli Stati Uniti responsabile della Food and Drug Administration (FDA) rifiutò la licenza del talidomide.

In Italia venne commercializzato con svariati nomi (circa 10) e sette erano le case farmaceutiche che producevano le 10 e più specialità medicinali che contenevano talidomide.

SMIT (TORINO) “Imidene”  MUGOLIO (MILANO) “Sedimide” PROFARMI (MILANO) “Profarmil”

LISA VILANT (MILANO) “Gastrimide”, “Imidene Ipnotico” e “Quetimid” SMIT (TORINO) “Sedoval” e “Ulcerfren”.

I professori Maria Gomirato-Sandrucci, direttore dell'Istituto di Puericultura, e Ruggero Ceppellini direttore dell'Istituto di Genetica medica dell'Università di Torino, il 15 giugno 1962 avevano letto all'Accademia di Medicina della stessa città una comunicazione nel corso della quale dichiaravano: “Nella nostra casistica degli anni passati non sono mancati casi di amelia e di focomelia che sono giunti alla nostra osservazione col ritmo di un caso ogni due anni. Data questa rarità siamo stati colpiti dal fatto che in poco più di un mese (dal 7 aprile al 16 maggio di questo anno), siano stati ricoverati presso il Centro Immaturi della nostra Clinica ben cinque neonati amelici e focomelici provenienti da Torino e da fuori Torino.

Sei mesi dopo gli stessi autori pubblicavano una più ampia e dettagliata relazione sugli stessi casi che intanto erano saliti a 7. A conclusione di una documentata ed attenta disamina di tutte le possibili cause che avrebbero potuto spiegare così eccezionale frequenza di una malformazione congenita tanto rara.

Le prime autorizzazioni per produzione e la vendita dei medicinali incriminati  del Ministero della Salute italiano risalgono al 1958, ma non si può escludere che  fossero in commercio anche prima del 1958.

L’ottenimento di una registrazione per un nuovo farmaco significa che l’autorità che ha concesso la licenza non ha identificato alcun rischio ritenuto inaccettabile. Ciò dimostra che non significa che tale farmaco sia sicuro nella futura pratica clinica.

Nonostante le avvertenze di teratogenità sollevate, alcuni farmaci incriminati già autorizzati entrarono nel mercato italiano nel febbraio del 1962.

Ma il nostro Ministro della Sanità Italiano  che ne era informato, non sospese, nemmeno cautelativamente, la vendita delle specialità medicinali italiane contenenti il malefico farmaco fino a settembre del 1962, nove mesi dopo, rispetto al ritiro del farmaco in Germania.

Nella Gazzetta ufficiale del 25-7-1962 n.186: Il Ministero della Sanità Revoca d’ufficio le autorizzazioni alla produzione ed al commercio di specialità medicinali di Talidomide sotto svariati nomi autorizzati dal 1958 al 1962, autorizzazioni emesse anche dopo lo scandalo della Germania, ma non venne imposto il sequestro come prevedevano le leggi dell’epoca per i farmaci considerati pericolosi, farmaci che rimasero a disposizione fino alla loro data di scadenza degli stessi.

Il Ministero della Sanità fi retto da: Camillo Giordana (democristiano) dal 16 febbraio 1959 al 20 febbraio 1962, Angelo Raffaele Jervolino (democristiano) dal 21 febbraio 1962 al 4 dicembre 1963, Giacomo Mancini (socialista) dal 5 dicembre 1963 al 21 luglio 1964.

Per il verificarsi di casi di focomelia a Torino nel giugno del 1962, ma solo a settembre del 1962 vennero ritirati alcuni di questi prodotti (G.Maccacaro 1977).

Articoli di giornali del 1962 riportano “Ed impavidi farmacisti continuano a vendere le scorte”.Si legge:“In un convegno di medici a Merano è dimostrato che il talidomide è causa delle malformazioni, uno scienziato tedesco ha esposto i risultati di lunghi ed approfonditi studi, come adattare alla vita i bambini focomelici “Le drammatiche conseguenze dell’uso di talidomide continuano essere al centro degli studi di medici e scienziati, mentre di giorno in giorno giungono notizie che confermano gli effetti nefasti del farmaco. Nella Bassa Sassonia duecento bambini sono nati anormali in seguito all’ingestione da parte delle loro madri di preparati a base di talidomide. Le autorità giudiziarie hanno pertanto deciso la creazione di un ospedale speciale, dove le creature deformi potranno essere adeguatamente assistite e rieducate e dove le loro madri riceveranno una opportuna formazione. Sugli effetti del talidomide nel corso dell’importante convegno, il primario della clinica pediatrica di Bonn, prof Weickel ha dimostrato che non vi sono più dubbi che i casi di focomelia verificatisi in questi ultimi tempi in tutto il mondo sono dovuti all’uso del tranquillante. Lo studioso tedesco è pervenuto a queste conclusioni dopo aver compiuto per mesi e mesi, centinaia di esami e sperimenti su animali, Nella sua clinica ha avuto modo di esaminare i neonati deformi e di interrogare le loro madri. Nella relazione al convegno di Merano ha dimostrato come si determinano gli effetti del talidomide sul feto in formazione. Il farmaco compie la sua azione nefasta dal 31 al 39 giorno di gravidanza nel momento in cui nel feto cominciano a formarsi gli arti. La causa del processo di deformazione va individuata nel fatto che il talidomide distrugge la vitamina B2 elemento indispensabile per la regolare formazione del feto. Nel salone del convegno il prof. Weickel ha fatto proiettare numerose diapositive a colori, che hanno fornito una impressionante documentazione sugli effetti del talidomide. Si sono visti bambini con paurose malformazioni, mentre i loro visi avevano espressioni spesso vivaci ed allegre. Il pediatra ha dichiarato che le loro facoltà intellettuali sono quasi sempre normali. Sul problema dell’integrazione e dell’adattamento alla vita dei bambini deformi ha parlato un altro medico, il prof. Aurahammer, dell’università di Neuburg. Ha affermato che con protesi di plastica e di gomma o con innesti di ossa si può parzialmente porre rimedio alle malformazioni. In questa direzione si compiono approfonditi studi, in tutti i paesi che hanno risentito in modo particolarmente grave delle conseguenze del talidomide: la Germania, l’Inghilterra, il Giappone, il Belgio, la Norvegia e il Canada”. (Unità del 29 agosto del 1962)
La cosa che risalta in questo articolo del 1962 è che non vengono menzionati i numerosi casi italiani che si sono scoperti solo negli anni 2000.
Si stimava che almeno 10.000 bambini nati focomelici tra il 1958 e il 1962 fossero state vittime del talidomide; almeno altri 10.000 erano stati gli aborti spontanei.
Ma la loro storia è arrivata al grande pubblico solo grazie all’insistenza e al fiuto di un giornalista inglese : Harold Evans, appunto, che nel 1961 è al “Sunday Times”. Avendo letto gli studi che confermano la teratogenicità di talidomide, Evans inizia a chiedersi e a chiedere dalle pagine dei giornali come sia stato possibile arrivare a una tragedia simile, ma soprattutto a difendere le richieste di indennizzo al distributore britannico di talidomide, la Distiller, da parte delle famiglie danneggiate. Osteggiato dai colleghi e lasciato solo dal Ministro della Sanità britannico Enoch Powell, che rifiuta ogni appoggio governativo alle cause legali delle famiglie, Evans nel 1967 scopre una serie di documenti segreti che provano la malafede della Chemie Grünenthal. Il “Sunday Times però rifiuta di pubblicare la sua inchiesta per paura di azioni legali da parte dell’azienda tedesca (che tra l’altro ogni anno investe circa 60.000 sterline in pubblicità sul giornale), visto che Evans ha ottenuto i documenti in maniera illecita. A sbloccare l’impasse arriva lo stratagemma geniale di un avvocato, che consiglia di attaccare la Distiller sul piano “morale”, lasciando per il momento da parte l’accusa di negligenza. L’inchiesta viene pubblicata ed esplode come una bomba, causando sdegno nell’opinione pubblica mondiale e dando il via al risarcimento delle famiglie.
American Pharmaceutical Association negli anni 70 pubblica che l’Italia avesseto 10 su 34 (circa il 30%) delle specialità medicinali con derivato dell'acido glutammico , vendute in Europa e ciò ad opera di 7 su 16 delle industrie farmaceutiche, di varia nazionalità, impegnate in questa produzione.
Le risposte alle domande sull’ufficiale circolazione dei farmaci contenenti talidomide la troviamo tra le pagine dell’informatore Farmaceutico,
Annuario Italiano dei medicamenti e dei laboratori giunto nel 1972 alla sua XXXIII edizione: una cospicua pubblicazione che elenca e descrive tutte le specialità medicinali ammesse alla vendita ed al commercio in Italia, di anno in anno, indicandone la composizione, il prezzo, la ditta produttrice ecc. Risultati della consultazione dei sei volumi corrispondenti agli anni dal 1958 al 1963.
Esistono/esistevano naturalmente gli archivi privati dei produttori, che la loro consultazione è piuttosto riservata. Sarebbe interessante sapere che fine hanno fatto le aziende farmaceutiche dell’epoca o come si sono trasformate
Non esistono, pare, organi di rilevazione – statali o comunque pubblici – in grado di fornire tali notizie, per
quegli anni e per quei prodotti. (Maccacaro, 1977)
E' possibile che i ricoverati negli ospedali, siano trasformati solo perché poveri, in cavie per sperimentazioni avventurose?

Facendo riferimento al periodo di gestazione, il dottor McBredie della facoltà di Medicina dell’Università di Sydney, Australia ha detto che la talidomide ha il suo impatto teratogeno nel corso di un periodo sensibile identificabile. Una cronologia di gestazione ha mostrato che gli effetti della talidomide sono stati registrati il giorno 24 e che la gemma arto comincia a sviluppare dal 28°giorno. La cresta neurale si sviluppa il 18°giorno. Pertanto è stato suggerito che il periodo sensibile per l'effetto della talidomide era dal 21 al 42 giorno di gestazione. Il tasso di mortalità dei bambini vittime del talidomide si aggirava intorno al 40%.(McBride W.G. 1961) .

La conseguenza del "disastro talidomide è stata quella di condurre ad una maggiore consapevolezza della potenzialità dei farmaci di causare malformazioni congenite ed altri disordini dello sviluppo e della necessità di studiarli, [I termini "malformazioni congenite o "teratogenenicità vengono usati nel testo per includere tutti gli altri effetti nocivi del farmaco o la potenzialità di causarli]. Da allora, è stato dimostrato che 30 farmaci sono teratogeni, molti dei quali oggi non più in uso. (Koren G. 1998)

Le nuove modalità di produzione farmaceutica rispondevano anche ai bisogni emergenti dalla rapida trasformazione che la società stava subendo in seguito al fenomeno dell’industrializzazione: inurbamento, aumento delle malattie infettive, peggioramento della qualità della vita, e la necessità di mantenere integra la forza lavoro.

I paesi di cultura e lingua tedesca furono quelli dove per il concorrere di molteplici fattori (presenza di un ‘importante tradizione chimica, disponibilità economica di grandi capitali, forte capacità imprenditoriale) l’industria farmaceutica si sviluppò verso la fine dell’800.

Nei paesi di lingua e cultura latina (Italia e Francia in particolare), invece l’industria farmaceutica prese l’avvio dalle nuove modalità, a trasformazione dei numerosi laboratori che affiancavano le botteghe degli speziali, i più intraprendenti diedero vita a importanti stabilimenti farmaceutici dal 1823 al 1864.

Nel 900 l’esplosione farmacoterapica del secondo dopo guerra segna l’inizio della moderna terapia farmacologia.

Questa nuova terapia chimica si rivela realmente in grado di cambiare la storia naturale delle malattie.

Questo modello allopatico selettivo della terapia trasforma la prescrizione: il medico non scrive più sulla ricetta i nomi dei componenti chimici, che il farmacista dovrà dispensare al malato (come faceva nell’Ottocento e nei primi del Novecento), ma direttamente il nome commerciale della specialità industriale che il farmacista distribuirà al paziente.

Con l’avvento dei farmaci in sintesi l’industrializzazione della produzione farmaceutica ha cambiato rapidamente il ruolo del farmacista, relegandolo sovente alla riduttiva funzione di commercializzare prodotti precostituiti (specialità farmaceutiche) fatti da altri (le industrie) e confezionati altrove (nelle fabbriche di origine) .(Fainzane S. Vittorio A. Sironi. Tognetti Borgogna M 2009 pag. 20-21)

E’  ormai accertato che i farmaci possono avere effetti avversi sul nascituro. Sebbene numerosi studi dimostrino che l'impiego dei farmaci in gravidanza è vasto, mancano ancora dati obiettivi e sicuri sull'utilizzo e sui rischi dei farmaci in gravidanza. Dal momento che le donne gravide vengono escluse dai trials clinici, la teratogenicità dei farmaci non può essere valutata nella fase premarketing. Ci sono, comunque, diverse possibilità per valutare la sicurezza in gravidanza dei farmaci una volta che essi sono inseriti nel mercato. Un metodo è rappresentato dagli studi prospettici di coorte che presentano una serie di vantaggi metodologici confrontati con altri tipi di studio. Gli studi di coorte consentono un'investigazione sistematica della sicurezza dei farmaci su una popolazione di base. La valutazione dell'esposizione viene eseguita in maniera prospettica, facendo il possibile per ottenere dati completi, dettagliati e attendibili su tutti i farmaci assunti e sulla fase della gravidanza durante la quale viene assunto il farmaco. In tale modo, viene fornita l'informazione necessaria per stabilire una correlazione temporale fra esposizione ad un determinato farmaco e la comparsa di malformazioni congenite. Inoltre, la valutazione prospettica permette di evitare i recall bias. (Errore sistematico di memoria che deriva da errori che si verificano nell'atto di ricordare degli eventi) (studi retrospettivi), a causa di deficit di memoria, e al tentativo di valutare le cose 'col senno di poi' e con punti di vista che possono essere cambiati. I resoconti che riguardo fatti presenti, quindi, possono essere più esatti del ricordo di eventi o sentimenti/sensazioni ormai passati). In ogni studio epidemiologico sulle proprietà teratogene dei farmaci è essenziale tenere conto degli effetti di confusione come i fattori associati ad aumentato rischio di malformazioni congenite, ma che non sono le finalità di studio. Alcuni di questi fattori sono le patologie e le infezioni della madre (rosolia, toxoplasmosi), alcuni agenti ch\imici, il fumo, l'abuso di farmaci e droghe e fattori genetici. Di solito, gli studi di coorte offrono ampie opportunità di controllo delle variabili confondenti. Uno dei problemi degli studi di coorte è rappresentato dal basso numero di casi che di solito si ottiene analizzando farmaci o malformazioni specifici. Studi multicentrici e cooperazioni internazionali offrono la possibilità di superare tale difficoltà. E' importante notare che l'uso di farmaci in gravidanza non deve essere esclusivamente percepito come rischio potenziale. Alcuni farmaci possono anche avere un effetto benefico sullo sviluppo del bambino. L'esempio più sorprendente è rappresentato dalla prevenzione dei difetti del tubo neurale tramite supplementi di acido folico prima e durante le prime settimane di gravidanza. Studi prospettici di coorte rappresentano anche uno strumento utile per la valutazione di tali benefici.( Irl C, Hasford J. ,2000)

                  

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